สถานที่ที่ Catacomb of San Sebastiano ตั้งอยู่นั้นในสมัยโบราณเป็นแอ่งลึก ถูกใช้เป็นเหมือง Pozzolana และเรียกว่า ad catacumbas (หรือ "ใกล้กับโพรง") ซึ่งชื่อนี้ได้กลายเป็นคำพ้องความหมายของสุสานใต้ดิน
ตั้งแต่ศตวรรษแรก สถานที่แห่งนี้ถูกใช้งานและก่อสร้างอย่างเข้มข้น: อุโมงค์ใต้ดินถูกนำกลับมาใช้ใหม่เพื่อสร้างช่องฝังศพ ในขณะที่บนพื้นผิวมีการสร้างโคลัมบาเรียหลายแห่งและระบบที่อยู่อาศัยอย่างน้อยสองระบบ (เรียกว่าวิลลาขนาดเล็กและวิลลาขนาดใหญ่) ซึ่งตกแต่งด้วยภาพวาดบนผนังที่โดดเด่น
ประมาณกลางศตวรรษที่สอง พื้นที่ด้านล่างของหุบเขาถูกฝังเพื่อสร้างสนามแข่งขัน โดยด้านหนึ่งของสนามมีการสร้างสุสานสามแห่งเรียงกัน (โดย Clodius Hermes, โดย Innocentiores, โดย Ax)
มีการฝังพื้นที่เพิ่มเติมเพื่อให้มีพื้นที่สำหรับการสร้างทริคลีอา ซึ่งเป็นทางเดินที่มีกำแพงล้อมรอบ โดยบนกำแพงมีคำอธิษฐานมากมายที่เขียนถึงนักบุญปีเตอร์และพอล ซึ่งได้รับการเคารพร่วมกันในสถานที่นี้ประมาณปี 250
บนพื้นที่แห่งนี้ จักรพรรดิคอนสแตนติน (ครองราชย์ปี 306-337) ได้สร้างมหาวิหารที่มีรูปร่างคล้ายสนามกีฬาโรมัน (เรียกว่า "circiforme")
ในขณะเดียวกัน ตั้งแต่ศตวรรษที่ 3 แล้วที่สุสานใต้ดินซึ่งเป็นที่ฝังศพของนักบุญเซบาสเตียนและยูติคิโอเริ่มมีการพัฒนาขึ้น
